Congreso Mundial de Investigación sobre DM1 : IDMC 15 (Quebec)

• BREVE DESCRIPCIÓN

Desde hace 30 años, y de forma bianual, los investigadores de todo el mundo se reúnen en un congreso llamado IDMC, donde presentan los avances en el entendimiento de los procesos biológicos que se producen en la distrofia miotónica, principalmente la de tipo 1(DM1), y en base a qué cambios se acaban desarrollando los síntomas. Un resultado de esto es definir la “historia natural” de la evolución de la enfermedad

Estos avances han permitido identificar o diseñar moléculas que sean posibles tratamientos, estudiar su eficacia al desarrollarlas y definir biomarcadores que la midan. Además, se realizan análisis en profundidad de síntomas concretos y su incidencia en la calidad de vida de los pacientes.

Este año se ha realizado en Saguenay (Quebec), que es la región en el mundo que presenta más prevalencia de la distrofia miotónica. Si la tasa media es de 1 paciente por cada 8000 habitantes, en Saguenay es de 1 por cada 600.

Nos hemos juntado durante 4 días más de 500 personas, en su mayoría investigadores de Laboratorios, de Universidades, Hospitales, Centros de Investigación, Empresas Farmacéuticas…. médicos que compaginan la atención a clientes con la investigación, y representantes de Asociaciones de Pacientes de America (Norte y Sur), Europa, Japón, Corea y Australia.

Por parte española hemos acudido una importante representación del equipo de investigadores del DM1 Hub (Registro de pacientes), además de médicos y otros investigadores en DM1, y ADM1ES. El equipo DM1 Hub ha obtenido un gran éxito con el Registro (en el que muchos de vosotros habéis participado). Se consolida como el registro con más pacientes y con más campos para análisis científico para soportar los ensayos clínicos que han de venir.

Tanto las Farmacéuticas, como  centros de investigación en USA, Holanda, Italia y Francia, se acercaron con interés colaborar con el equipo DM1 Hub. ¡Gran impacto!

El siguiente, en 2028 estará organizado en Valencia por el equipo de investigación liderado por Rubén Artero, uno de los pioneros en investigación molecular en DM1 en España.

• AGENDA DEL CONGRESO

De forma muy resumida, los bloques de sesiones han sido

• 1 día para las Empresas Farmacéuticas presentando avances en sus ensayos clínicos (Pharma Day), organizado por las asociaciones de pacientes de USA y Europa.
• 3 días de contenido muy científico. Muy relevante porque los investigadores siguen intentando comprender mejor los mecanismos biológicos de la enfermedad y aportar datos a las farmacéuticas para mejorar los ensayos clínicos. Todavía hay que conocer mejor la enfermedad.

Para los curiosos en este grupo, os adjuntamos la agenda de sesiones (en inglés).    https://adm1es.com/wp-content/uploads/2026/06/IDMC-15-Scientific-Program-vmarch26.pdf

• ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO DE LAS FARMACÉUTICAS?

Es evidente que lo más relevante para las asociaciones de pacientes era entender cómo avanzan los ensayos clínicos. Las farmacéuticas que presentaron fueron:

1.- Las que están intentando reposicionar un medicamento existente:

• AMO Pharma: intenta demostrar que tideglusib tiene efectos medibles en los síntomas de DM1.
  • Apenas han avanzado en 3 años. Realizaron un ensayo con niños congénitos, en base a “auto dosificación” por parte de las familias y con marcadores de progreso muy cualitativos y pobres.
  • La FDA no les permitió avanzar a Fase 3 hasta que no demostraran eficacia de forma rigurosa. 3 años más tarde dicen que están preparando una nueva fase de ensayo.
  • Nuestra opinión: No nos parece una alternativa actualmente. No aportaron ningún dato de resultados, y sólo hablaron de número de pacientes enrolados. Es probable que desaparezca de la lista de farmacéuticas en no mucho tiempo.

• LUPIN: En este caso se trata de intentar demostrar si la mexiletina con dosificación extendida, demuestra eficacia y seguridad en el tratamiento de la miotonía en DM1.
  • Está realizando un ensayo clínico a nivel europeo, con 3 hospitales españoles participando.
  • Como hemos dicho en varias ocasiones, a fecha de hoy la mexiletina NO ESTA APROBADA como tratamiento sintomático para pacientes de DM1
  • En cualquier caso, no ataca el origen de la enfermedad, ni supondría una mejoría en otros síntomas mas allá de la miotonía.
  • Aunque esto es opinable, las asociaciones de pacientes somos muy vocales con las farmacéuticas indicando que, aunque la miotonía es un problema serio, no está entre los síntomas más devastadores de la enfermedad.
  • Nuestra opinión: Si el ensayo clínico resulta positivo y se aprueba su uso en DM1, se trataría de un tratamiento complementario que aliviaría síntomas relacionados con la miotonía únicamente. No es el principal tratamiento que necesitamos

2.- Las que SI han desarrollado una molécula que ataca los efectos del defecto genético del gen DMPK.

• Como sabemos, la expansión del número de repeticiones CTG, alcanzando un umbral patogénico en el gen DMPK en DM1, genera exceso de ARN en el núcleo de las células, capaz de disminuir significativamente la función de proteínas de la familia Muscleblind (MBNL), cuyo resultado es el procesado incorrecto de otros cientos de proteínas dependientes de la función de MBNL.
• Este proceso pasa en todas las células en los diferentes tejidos del cuerpo, y genera los síntomas que ya conocemos.
• Por tanto, para poder atajar el problema en origen (sin arreglar el gen defectuoso), hay que hacer llegar al núcleo de todas las células una molécula terapéutica capaz de eliminar este exceso de ARN en el núcleo y/o que restaure la función de MBNL. Para ello, se han puesto en marcha diferentes aproximaciones:
  • La mayoría de las farmacéuticas han optado por desarrollar moléculas denominadas “oligonucleótido antisentido” (ASO). Os ahorramos los detalles técnicos, pero este tipo de molécula se ha demostrado eficaz cuando se ha probado in vitro (células aisladas en laboratorio) o in vivo (en ratones, cerdos o primates)
  • El gran reto a día de hoy es cómo conseguir atravesar todas las barreras del cuerpo para poder introducir la molécula de ASO en todas las células. Bien, aquí cada laboratorio ha encontrado estrategias diferentes para alcanzar tejidos relevantes en la enfermedad –principalmente los resultados presentados buscan llegar con eficacia al músculo esquelético/cardíaco, pero también como novedad, al cerebro- y, una vez ahí, “penetrar en el núcleo de las células y hacer de porteadoras de las moléculas ASO, que se sueltan dentro del núcleo para realizar su actividad terapéutica.
  • Una metáfora visual es el lanzamiento de los cohetes al espacio…. Al principio el cuerpo del cohete es el que propulsa la subida, y una vez sale de la atmósfera, se “suelta”

En función del grado de avance en los ensayos clínicos, os presentamos los principales mensajes de cada uno.

             

• AVIDITY BIOSCIENCES (recientemente adquirido por NOVARTIS): está finalizando la Fase 3 del ensayo.
  • Esperan presentar resultados hacia final del 2026, y trabajan para presentar datos ante los reguladores (FDA en USA y Agencia Europea del Medicamento) a final de año o principio del 2027
  • Su plan es, una vez aprobado, estar en el mercado en 2027
  • Su principal marcador de eficacia es el tiempo de abrir y cerrar la mano (VHOT= Video Hand Opening Time = miotonía) y como marcadores secundarios tienen: aumento de la fuerza muscular, mejora de la marcha, mayor autonomía personal, y otros cualitativos en base a la mejoría que manifiestan pacientes y cuidadores.
  • Este marcador es el acordado/definido con los reguladores. Se entiende que la mejora en la miotonía (y por tanto el VHOT) es uno de los síntomas que “antes” muestra mejoría en un tratamiento que sea eficaz.

• Dyne Therapeutics: está iniciando la Fase 3 del ensayo.
  • En nuestra página web, en la sección Novedades/Blog tenemos información de sus resultados en Fase 2.
  • Presenta el nivel de marcadores de evolución de los síntomas más completo de todas las farmacéuticas hasta ahora.
  • Su principal marcador de eficacia para la fase 3 va a ser “tiempo de levantarse y sentarse 5 veces en una silla sin apoyarse con los brazos”.
    • Esto entendemos que es más completo que abrir y cerrar la mano. Involucra más grupos musculares, respiración, equilibrio.
  • Ha anunciado hace 4 semanas que su molécula “entra en el sistema nervioso central” (o sea el cerebro). En el Congreso nos mostraron datos que confirman esto en ratones y en primates no humanos, en ambos casos entrando concentraciones similares. De ello, Dyne espera un resultado similar en los ensayos clínicos con humanos.
  • Su plan es presentar resultados a las Agencias Reguladoras en la segunda mitad del 2027 (después de acabar Fase 3) y, eventualmente, llegar al mercado en 2028.
  • Hay hospitales españoles candidatos a ser incluidos por Dyne en el ensayo en Fase 3. Sabremos más durante el verano.

• El resto de las farmacéuticas que presentaron grado de avance en el Congreso, están realizando ensayos clínicos (PEPGEN, VERTEX, ARTHEX Y SAREPTA) se encuentran todavía en Fase 1 o en Fase1/2:
  • Esto quiere decir que están intentando confirmar que sus moléculas no son tóxicas ni presentan riesgo
  • Y probando con diferentes dosis para definir cuál es la óptima entre eficacia mostrada y tolerabilidad.
  • Todas ellas tienen altas expectativas de que sus moléculas tengan alta efectividad terapéutica.
  • Todas planean presentar resultados preliminares a final de este año. Confían en que los Reguladores les den la aprobación para planear una Fase 3.

Como sabéis, ARTHEX es una farmacéutica española, cuyo origen está en la investigación del equipo de la Universidad de Valencia, liderado por el Profesor Rubén Artero.

SANOFI, es la más relevante que falta de esta lista, porque no acudió al Congreso. Sabemos que  está en plena Fase 1 con ensayo clínico empezando en America del Norte y del Sur, Entendemos que está todavía lejos de poder compartir información. En cualquier caso, es la primera Farmacéutica llevando a ensayo clínico una terapia génica…. Básicamente una única dosis de tratamiento para intentar silenciar la expresión del gen defectuoso (DMPK). Tremendamente ilusionante… pero lejano aún.

• MAS INFORMACIÓN SOBRE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
  • La administración de todos los tratamientos es por transfusión (intravenosa). El torrente sanguíneo es la forma más eficaz de llegar a todos los tejidos del cuerpo.
  • El convencimiento general de los participantes es que en los próximos 24 meses tendremos, al menos, un tratamiento aprobado. Es una buena expectativa, pero los plazos son siempre una estimación.
  • En los diferentes ensayos, no todos los pacientes que reciben tratamiento, a partir de fase 3, experimentan mejoría (entre un 20 y un 30% no notan ningún efecto).
    • Ni los médicos ni los investigadores saben exactamente a qué se debe.
    • Esto ha surgido en conversaciones entre los asistentes a la Conferencia
  • ¿Cuál es el mejor “futuro” tratamiento? Pues en este momento…el primero que sea aprobado por las Agencias del Medicamento.
  • Probablemente diferentes tratamientos demostrarán mayor o menor beneficio para distintos síntomas, y habrá oportunidad para una medicina personalizada, en función de síntomas y tratamientos disponibles.
  • En todo caso estos van a ser la “primera generación” de tratamientos…. e iremos viendo nuevos tratamientos (o combinaciones de tratamientos) a futuro…. Pero de momento, el foco es en tener los primeros aprobados.

• ÁREAS DE INTERÉS EN LA PARTE CIENTÍFICA DE LA CONFERENCIA

 Tres días de presentaciones y 200 pósters en las paredes de las salas de reuniones, dieron para mucho. Algunos ejemplos ilustrativos de temas en estudio:

• • Procesos biológicos y mecanismos moleculares producidos por la progresión de la enfermedad
  • Procreación en familias con DM1
  • Estudios sobre la función respiratoria
  • Registro de pacientes y armonización en los distintos países
  • Nuevos marcadores para medir afectación en el sistema nervioso central
  • Reconocimiento y manejo del sistema gastrointestinal
  • Terapia de logopedia para mejorar el habla y la deglución
  • Avances en bioinformática para mejorar la precisión de las mediciones
  • Transmisión de padres a hijos congénita y juvenil
  • …….

Finalmente queremos resaltar que uno de los pósters ganadores (tras evaluación interna por varios investigadores sénior en DM1) entre los 200 presentados, fue uno del equipo español del DM1 Hub, que veis abajo.